化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)二

2015-12-21

  

按下表提供质量标准的分析方法与限度(方法不必详细描述,可简述为HPLC,或中国药典方法等)。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。

XX:质量标准比较

检查项目

方法(简述)

放行标准限度

货架期标准限度

性状




鉴别




降解产物




溶出度




含量均匀度/装量差异




残留溶剂




水分




粒度分布




微生物限度




其他




含量




8.5.2.3.2.P.5.2)分析方法  

提供质量标准中各项检查方法及筛选、优化过程,并对其他药典收载的主要项目(如有关物质、溶出度、含量等)的方法列表进行比较。

在研究过程中,如关键质控项目(如有关物质、溶出度、含量测定等)的分析方法有变更,需说明方法来源及建立过程,对变更后的方法进行验证,通过数据说明变更后的方法适应于本品的检测,并优于原检测方法。同时,以变更前后的分析方法分别对相同三批样品进行检测,比较检测结果的统计学差异,并进行相应分析讨论。

标准限度变更需提供充分依据,分析方法变更前后标准限度不具可比性时,即使限度数值不变,也需要提供限度确定的依据,包括文献依据和试验数据,以及近效期产品的检测结果。

8.5.3.3.2.P.5.3)分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:

XX:有关物质检查方法——HPLC法的建立


检测条件

确定依据

色谱柱



流动相



波长



检测时间



已知杂质的控制方法





XX:有关物质检查方法学验证结果

项目

可接受标准

验证结果

专属性


辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围


应针对各特定杂质和主成分进行验证

定量限、检测限


应针对各特定杂质和主成分进行验证。例如杂质A定量限为3ng,检测限为1ng…

准确度


针对各特定杂质进行验证

已知杂质控制方法


外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法……

校正因子、保留时间等

精密度


重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性



耐用性


色谱系统耐用性、前处理(提取)稳定性



8.5.4.3.2.P.5.4)批检验报告

提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。提供临床试验/BE试验样品的检验报告。

8.5.5.3.2.P.5.5)杂质谱分析

以列表的方式列出产品中可能含有的杂质。分析杂质的产生来源,结合相关指导原则要求,对于已知杂质给出化学结构,并提供结构确证资料以及各杂质的控制限度。以表格形式整理,示例如下:

XX:杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

杂质控制策略及/是否定入质量标准


























在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。

提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上,进行系统的降解途径与降解产物研究,明确说明本品的降解途径与降解产物。

8.5.6.3.2.P.5.6)质量标准制定依据

提供充分的依据(包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等),证明质量标准制定的合理性,说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

XX:拟定质量标准与可参考的同品种质量标准的比较

项目

拟定标准

ChP

USP

BP

现行原质量标准

性状






鉴别






检查

项目1






项目2











含量测定






     重点项目可列出详细比较情况,如有关物质检查,包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

由于处方和工艺变更所产生新的、超出鉴定限度的杂质,应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等),并结合与原研药或参比制剂杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的对该特定杂质的限度要求,在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。

8.6.3.2.P.6)对照品

提供研究过程中使用的所有对照品(包括主成分对照品和杂质对照品)的相关资料。

药典对照品:应提供购买的证明资料、样品照片、标签复印件,并明确来源、批号、纯度等信息。

对于其他来源的外购对照品或者自制对照品,应提供相应的来源证明材料(或制备工艺、检验报告)、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程等。

8.7.3.2.P.7)包装材料

1以表格的方式列出包装材料类型、来源及相关证明文件:

XX:包材类型、来源及相关证明文件

项目

包装材料(1) 

包装材料(2)

包材类型



包材生产商



包材注册证号



包材注册证有效期



包材质量标准编号



注:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

如铝塑泡罩包装,组成为:PVC/铝、PVC/PE/PVDC/铝、PVC/PVDC/铝;

复合膜袋包装,组成为:聚酯//聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

表中包装材料(1)、(2)是指不同的包装材料。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

2说明原研药或参比制剂使用的内包材,本品内包材是否与其一致,如不一致,应提供所用包材的支持性研究与文献依据。

3)如有处方工艺改变,详细提供本品与内包材相容性研究的资料,包括相容性试验的内容、每一项研究内容采用的试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。相容性研究可以参考国内外相关指导原则进行。如未进行包材相容性研究,应说明理由,并提供充分的文献依据。

8.8.3.2.P.8)稳定性

有处方工艺改变的品种,提交申报资料时至少需提供三批中试规模[]及以上批次样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。未改变处方工艺的品种,仅提供三批样品长期稳定性结果。

[]中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、处方工艺及流程等均应与商业化生产一致,且批量至少为商业化生产规模的十分之一。

8.8.1.3.2.P.8.1)稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对于修改处方工艺的品种提出贮存条件和有效期。

1)试验样品

稳定性试验用样品应具有代表性,且至少应为中试规模及以上批次的样品。

XX:试验样品的相关信息

   




规  格




原料药来源及批号




生产日期




生产地点




批  量




内包装材料




2)研究内容

XX:常规稳定性考察结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

影响因素试验

高温





高湿


光照


其他


结论


加速试验





中间条件试验





长期试验





其他试验





结论


填表说明:

1)影响因素试验中,尚需将样品对光照、高湿、高温之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,可根据分析方法研究中获得的相关信息,从产品稳定性角度,在影响因素试验的其他项下简述;影响因素试验的结论项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感,哪些因素较为稳定,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。

2)稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2/65±5%RH的条件进行,如长期试验采用30±2/65±5%RH的条件,则可不再进行中间条件试验。

其他试验是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如注射剂进行的容器密封性试验等。

3分析方法及其验证项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置,并在申报资料中说明原因,提供详细的分析方法及其验证资料,以证明该分析方法的可行性。

 

XX:使用中产品稳定性研究结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

研究结果

多剂量包装产品开启后稳定性






制剂与用药器具的相容性试验






其他试验






3)研究结论

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,提出贮存条件和有效期,并与原研药或参比制剂及药典收载的同品种的要求进行比较,被评价品种的稳定性不得更差。示例如下:


被评价品种

原研或参比制剂

药典品种

内包材




贮藏条件




有效期




对说明书中相关内容的提示




8.8.2.3.2.P.8.2)后续稳定性承诺和稳定性方案

本部分内容适用于处方、工艺有改变的品种。应承诺对批准后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续稳定性研究方案。

8.8.3.3.2.P.8.3)稳定性数据